Dėkojame, kad apsilankėte nature.com. Jūsų naudojama naršyklės versija turi ribotą CSS palaikymą. Kad patirtis būtų geriausia, rekomenduojame naudoti naujausią naršyklės versiją (arba išjungti suderinamumo režimą „Internet Explorer“). Be to, siekiant užtikrinti nuolatinį palaikymą, šioje svetainėje nebus stilių ar „JavaScript“.
Šiame tyrime aprašomas labai efektyvus benzoksazolų sintezės metodas, naudojant katecholį, aldehidą ir amonio acetatą kaip žaliavas, vykdant jungimo reakciją etanolyje su ZrCl4 kaip katalizatoriumi. Šiuo metodu sėkmingai susintetinta benzoksazolų serija (59 tipai), kurios išeiga siekia iki 97 %. Kiti šio metodo privalumai yra didelio masto sintezė ir deguonies naudojimas kaip oksidatoriaus. Švelnios reakcijos sąlygos leidžia vėlesnį funkcionalizavimą, kuris palengvina įvairių darinių, turinčių biologiškai reikšmingas struktūras, pvz., β-laktamų ir chinolino heterociklų, sintezę.
Naujų organinės sintezės metodų, kurie gali įveikti didelės vertės junginių gavimo apribojimus ir padidinti jų įvairovę (atveriant naujas potencialias taikymo sritis), kūrimas sulaukė didelio dėmesio tiek akademinėje bendruomenėje, tiek pramonėje1,2. Be didelio šių metodų efektyvumo, reikšmingas privalumas bus ir kuriamų metodų ekologiškumas3,4.
Benzoksazolai yra heterociklinių junginių klasė, sulaukusi didelio dėmesio dėl savo plataus biologinio aktyvumo. Pranešama, kad tokie junginiai pasižymi antimikrobiniu, neuroprotekciniu, priešvėžiniu, antivirusiniu, antibakteriniu, priešgrybeliniu ir priešuždegiminiu aktyvumu5,6,7,8,9,10,11. Jie taip pat plačiai naudojami įvairiose pramonės srityse, įskaitant farmaciją, sensoriką, agrochemiją, ligandus (pereinamųjų metalų katalizei) ir medžiagų mokslą12,13,14,15,16,17. Dėl savo unikalių cheminių savybių ir universalumo benzoksazolai tapo svarbiais daugelio sudėtingų organinių molekulių sintezės elementais18,19,20. Įdomu tai, kad kai kurie benzoksazolai yra svarbūs natūralūs produktai ir farmakologiškai svarbios molekulės, pavyzdžiui, nakijinolis21, boxazomicinas A22, kalcimicinas23, tafamidis24, kabotamicinas25 ir neosalvianenas (1A pav.)26.
(A) Benzoksazolo pagrindu pagamintų natūralių produktų ir bioaktyviųjų junginių pavyzdžiai. (B) Kai kurie natūralūs katecholio šaltiniai.
Katecholiai plačiai naudojami daugelyje sričių, pavyzdžiui, farmacijoje, kosmetikoje ir medžiagų moksle27,28,29,30,31. Taip pat įrodyta, kad katecholiai pasižymi antioksidacinėmis ir priešuždegiminėmis savybėmis, todėl jie gali būti potencialūs terapiniai agentai32,33. Ši savybė lėmė jų naudojimą kuriant senėjimą stabdančią kosmetiką ir odos priežiūros produktus34,35,36. Be to, įrodyta, kad katecholiai yra veiksmingi organinės sintezės pirmtakai (1B pav.)37,38. Kai kurie iš šių katecholių yra labai paplitę gamtoje. Todėl jų naudojimas kaip žaliava arba pradinė medžiaga organinei sintezei gali įkūnyti žaliosios chemijos principą „panaudoti atsinaujinančius išteklius“. Buvo sukurti keli skirtingi funkcionalizuotų benzoksazolo junginių gavimo būdai7,39. Katecholių C(aril)-OH jungties oksidacinis funkcionalizavimas yra vienas įdomiausių ir naujoviškiausių benzoksazolų sintezės būdų. Šio metodo pavyzdžiai benzoksazolių sintezėje yra katecholio reakcijos su aminais40,41,42,43,44, su aldehidais45,46,47, su alkoholiais (arba eteriais)48, taip pat su ketonais, alkenais ir alkinais (2A pav.)49. Šiame tyrime benzoksazolių sintezei buvo naudojama daugiakomponentė reakcija (MCR) tarp katecholio, aldehido ir amonio acetato (2B pav.). Reakcija buvo atlikta naudojant katalizinį ZrCl4 kiekį etanolio tirpiklyje. Atkreipkite dėmesį, kad ZrCl4 galima laikyti žaliuoju Lewiso rūgšties katalizatoriumi, tai mažiau toksiškas junginys [LD50 (ZrCl4, peroralinis žiurkėms) = 1688 mg kg−1] ir nėra laikomas labai toksišku50. Cirkonio katalizatoriai taip pat sėkmingai naudojami kaip katalizatoriai įvairių organinių junginių sintezei. Dėl mažos kainos ir didelio stabilumo vandeniui ir deguoniui jie yra perspektyvūs katalizatoriai organinėje sintezėje51.
Siekdami rasti tinkamas reakcijos sąlygas, kaip modelines reakcijas pasirinkome 3,5-di-tret-butilbenzen-1,2-diolį 1a, 4-metoksibenzaldehidą 2a ir amonio druską 3 ir atlikome reakcijas, esant skirtingoms Lewis rūgštims (LA), skirtingiems tirpikliams ir temperatūroms, kad susintetintume benzoksazolą 4a (1 lentelė). Nesant katalizatoriaus, produkto nepastebėta (1 lentelė, 1 įrašas). Vėliau 5 mol. % skirtingų Lewis rūgščių, tokių kaip ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 ir MoO3, buvo išbandytos kaip katalizatoriai EtOH tirpiklyje, ir nustatyta, kad ZrCl4 yra geriausias (1 lentelė, 2–8 įrašai). Siekiant pagerinti efektyvumą, buvo išbandyti įvairūs tirpikliai, įskaitant dioksaną, acetonitrilą, etilo acetatą, dichloretaną (DCE), tetrahidrofuraną (THF), dimetilformamidą (DMF) ir dimetilsulfoksidą (DMSO). Visų tirtų tirpiklių išeiga buvo mažesnė nei etanolio (1 lentelė, įrašai 9–15). Naudojant kitus azoto šaltinius (pvz., NH4Cl, NH4CN ir (NH4)2SO4) vietoj amonio acetato, reakcijos išeiga nepagerėjo (1 lentelė, įrašai 16–18). Tolesni tyrimai parodė, kad žemesnė ir aukštesnė nei 60 °C temperatūra reakcijos išeiga nepadidėjo (1 lentelė, įrašai 19 ir 20). Kai katalizatoriaus įkrova buvo pakeista į 2 ir 10 mol. %, išeiga buvo atitinkamai 78 % ir 92 % (1 lentelė, įrašai 21 ir 22). Išeiga sumažėjo, kai reakcija buvo vykdoma azoto atmosferoje, o tai rodo, kad atmosferos deguonis gali atlikti pagrindinį vaidmenį reakcijoje (1 lentelė, įrašas 23). Padidinus amonio acetato kiekį, reakcijos rezultatai nepagerėjo ir netgi sumažėjo išeiga (1 lentelė, įrašai 24 ir 25). Be to, padidinus katecholio kiekį, reakcijos išeiga nepagerėjo (1 lentelė, įrašas 26).
Nustačius optimalias reakcijos sąlygas, buvo ištirtas reakcijos universalumas ir pritaikomumas (3 pav.). Kadangi alkinai ir alkenai turi svarbias funkcines grupes organinėje sintezėje ir yra lengvai pritaikomi tolesniam derivatizavimui, su alkenais ir alkinais buvo susintetinta keletas benzoksazolo darinių (4b–4d, 4f–4g). Naudojant 1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-karbaldehidą kaip aldehido substratą (4e), išeiga siekė 90 %. Be to, dideliais derivatais buvo susintetinti alkilhalogenu pakeisti benzoksazolai, kurie gali būti naudojami jungimui su kitomis molekulėmis ir tolesniam derivatizavimui (4h–4i) 52. 4-((4-fluorbenzil)oksi)benzaldehidas ir 4-(benziloksi)benzaldehidas dideliais derivatais davė atitinkamus benzoksazolus 4j ir 4k. Naudodami šį metodą, sėkmingai susintetinome benzoksazolo darinius (4l ir 4m), turinčius chinolono fragmentus53,54,55. Benzoksazolas 4n, turintis dvi alkino grupes, buvo susintetintas iš 2,4-pakeistų benzaldehidų 84 % išeiga. Biciklinis junginys 4o, turintis indolo heterociklą, buvo sėkmingai susintetintas optimizuotomis sąlygomis. Junginys 4p buvo susintetintas naudojant aldehido substratą, prijungtą prie benzonitrilo grupės, kuri yra naudingas substratas (4q-4r) supramolekulių56 gavimui. Siekiant pabrėžti šio metodo pritaikomumą, benzoksazolo molekulių, turinčių β-laktamo fragmentus (4q–4r), gavimas buvo pademonstruotas optimizuotomis sąlygomis, aldehidu funkcionalizuotų β-laktamų, katecholio ir amonio acetato reakcijos būdu. Šie eksperimentai rodo, kad naujai sukurtas sintezės metodas gali būti naudojamas vėlyvosios stadijos sudėtingų molekulių funkcionalizavimui.
Siekdami dar labiau parodyti šio metodo universalumą ir toleranciją funkcinėms grupėms, tyrėme įvairius aromatinius aldehidus, įskaitant elektronus donorines grupes, elektronus pritraukiančias grupes, heterociklinius junginius ir policiklinius aromatinius angliavandenilius (4 pav., 4s–4aag). Pavyzdžiui, benzaldehidas buvo paverstas norimu produktu (4s) 92 % išeiga. Aromatiniai aldehidai su elektronus donorinėmis grupėmis (įskaitant -Me, izopropilą, tret-butilą, hidroksilą ir para-SMe) buvo sėkmingai paversti atitinkamais produktais puikiais derliais (4t–4x). Steriškai stabdomi aldehido substratai galėjo generuoti benzoksazolo produktus (4y–4aa, 4al) gerais arba puikiais derliais. Meta-pakeistų benzaldehidų (4ab, 4ai, 4am) naudojimas leido pagaminti benzoksazolo produktus dideliais derliais. Halogeninti aldehidai, tokie kaip (-F, -CF3, -Cl ir Br), davė atitinkamus benzoksazolus (4af, 4ag ir 4ai-4an) patenkinamais derliais. Aldehidai su elektronus pritraukiančiomis grupėmis (pvz., -CN ir NO2) taip pat gerai reagavo ir dideliais kiekiais davė norimus produktus (4ah ir 4ao).
Aldehidų a ir b sintezei naudota reakcijų serija. a Reakcijos sąlygos: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) ir ZrCl4 (5 mol. %) buvo reaguojami EtOH (3 ml) 60 °C temperatūroje 6 val. b Išeiga atitinka išskirtą produktą.
Policikliniai aromatiniai aldehidai, tokie kaip 1-naftaldehidas, antracen-9-karboksaldehidas ir fenantren-9-karboksaldehidas, galėjo dideliais kiekiais gauti norimus produktus 4ap-4ar. Įvairūs heterocikliniai aromatiniai aldehidai, įskaitant pirolą, indolą, piridiną, furaną ir tiofeną, gerai toleravo reakcijos sąlygas ir galėjo dideliais kiekiais gauti atitinkamus produktus (4as-4az). Benzoksazolas 4aag, naudojant atitinkamą alifatinį aldehidą, buvo gautas 52 % išeiga.
Reakcijos regionas naudojant komercinius aldehidus a, b. a Reakcijos sąlygos: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) ir ZrCl4 (5 mol. %) buvo reaguojami EtOH (5 ml) 60 °C temperatūroje 4 val. b Išeiga atitinka išskirtą produktą. c Reakcija buvo vykdoma 80 °C temperatūroje 6 val.; d Reakcija buvo vykdoma 100 °C temperatūroje 24 val.
Siekdami dar labiau iliustruoti šio metodo universalumą ir pritaikomumą, taip pat išbandėme įvairius pakeistus katecholius. Monopakeisti katecholiai, tokie kaip 4-tert-butilbenzen-1,2-diolis ir 3-metoksibenzen-1,2-diolis, gerai reagavo pagal šį protokolą, gaudami benzoksazolus 4aaa–4aac atitinkamai 89 %, 86 % ir 57 % išeiga. Kai kurie polipakeisti benzoksazolai taip pat buvo sėkmingai susintetinti naudojant atitinkamus polipakeistus katecholius (4aad–4aaf). Naudojant elektronų trūkumo turinčius pakeistus katecholius, tokius kaip 4-nitrobenzen-1,2-diolis ir 3,4,5,6-tetrabrombenzen-1,2-diolis (4aah–4aai), produktų negauta.
Benzoksazolo sintezė gramais optimizuotomis sąlygomis buvo sėkmingai atlikta, o junginys 4f buvo susintetintas 85 % izoliuotu išeiga (5 pav.).
Benzoksazolo 4f graminis sintezės būdas. Reakcijos sąlygos: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) ir ZrCl4 (5 mol. %) buvo reaguojami EtOH (25 ml) 60 °C temperatūroje 4 val.
Remiantis literatūros duomenimis, buvo pasiūlytas pagrįstas benzoksazolų sintezės iš katecholio, aldehido ir amonio acetato reakcijos mechanizmas, esant ZrCl4 katalizatoriui (6 pav.). Katecholis gali chelatuoti cirkonį koordinuodamas dvi hidroksilo grupes ir sudarydamas pirmąją katalizinio ciklo (I) šerdį51. Šiuo atveju puschinono fragmentas (II) gali būti susidaręs enol-keto tautomerizacijos būdu komplekse I58. Tarpiniame junginyje (II) susidariusi karbonilo grupė, matyt, reaguoja su amonio acetatu ir sudaro tarpinį iminą (III) 47. Kita galimybė yra ta, kad iminas (III^), susidaręs aldehido reakcijos su amonio acetatu metu, reaguoja su karbonilo grupe ir sudaro tarpinį imino-fenolį (IV) 59,60. Vėliau tarpinis junginys (V) gali patirti intramolekulinę ciklizaciją40. Galiausiai tarpinis junginys V oksiduojamas atmosferos deguonimi, gaunant norimą produktą 4 ir išlaisvinant cirkonio kompleksą, kad prasidėtų kitas ciklas61,62.
Visi reagentai ir tirpikliai buvo įsigyti iš komercinių šaltinių. Visi žinomi produktai buvo identifikuoti palyginant juos su tirtų mėginių spektriniais duomenimis ir lydymosi temperatūromis. 1H BMR (400 MHz) ir 13C BMR (100 MHz) spektrai buvo užfiksuoti „Brucker Avance DRX“ prietaisu. Lydymosi temperatūros buvo nustatytos „Büchi B-545“ aparatu atvirame kapiliare. Visos reakcijos buvo stebimos plonasluoksnės chromatografijos (TLC) metodu, naudojant silikagelio plokšteles („Silica gel 60 F254“, „Merck Chemical Company“). Elementinė analizė atlikta „PerkinElmer 240-B“ mikroanalizatoriumi.
Katecholio (1,0 mmol), aldehido (1,0 mmol), amonio acetato (1,0 mmol) ir ZrCl4 (5 mol. %) tirpalas etanolyje (3,0 ml) buvo nuosekliai maišomas atvirame mėgintuvėlyje alyvos vonioje 60 °C temperatūroje, oro atmosferoje, reikiamą laiką. Reakcijos eiga buvo stebima plonasluoksnės chromatografijos (TLC) metodu. Pasibaigus reakcijai, gautas mišinys buvo atvėsintas iki kambario temperatūros, o etanolis pašalintas sumažintame slėgyje. Reakcijos mišinys buvo praskiestas EtOAc (3 x 5 ml). Tada sujungti organiniai sluoksniai buvo džiovinami bevandeniu Na2SO4 ir sukoncentruoti vakuume. Galiausiai neapdorotas mišinys buvo išgrynintas kolonėlinės chromatografijos metodu, naudojant petrolio eterį/EtOAc kaip eliuentą, gaunant gryną benzoksazolą 4.
Apibendrinant, sukūrėme naują, švelnų ir ekologišką benzoksazolų sintezės protokolą, nuosekliai formuojant CN ir CO jungtis, esant cirkonio katalizatoriui. Optimizuotomis reakcijos sąlygomis buvo susintetinti 59 skirtingi benzoksazolai. Reakcijos sąlygos yra suderinamos su įvairiomis funkcinėmis grupėmis, ir sėkmingai buvo susintetinti keli bioaktyvūs branduoliai, rodantys didelį jų potencialą vėlesniam funkcionalizavimui. Todėl sukūrėme efektyvią, paprastą ir praktišką strategiją, skirtą didelio masto įvairių benzoksazolų darinių gamybai iš natūralių katecholių ekologiškomis sąlygomis, naudojant pigius katalizatorius.
Visi šio tyrimo metu gauti arba analizuoti duomenys yra įtraukti į šį paskelbtą straipsnį ir jo papildomos informacijos failus.
Nicolaou, Kanzaso Sitis. Organinė sintezė: gamtoje randamų biologinių molekulių kopijavimo ir panašių molekulių kūrimo laboratorijoje menas ir mokslas. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP ir kt. Naujų šiuolaikinės selektyvios organinės sintezės metodų kūrimas: funkcionalizuotų molekulių gavimas atominiu tikslumu. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN ir kt. Žalioji chemija: tvarios ateities pagrindas. „Organic, Process, Research and Development“ 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q. ir kt. Organinės sintezės tendencijos ir galimybės: pasaulinių tyrimų rodiklių būklė ir pažanga tikslumo, efektyvumo ir žaliosios chemijos srityse. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ ir Trost, BM Green, cheminė sintezė. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. ir Ozgen-Ozgakar, S. Naujų benzoksazolo darinių sintezė, molekulinis jungimas ir antibakterinis įvertinimas. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. ir Irfan, A. Benzoksazolo darinių sintetinės transformacijos ir biologinis atrankos tyrimas: apžvalga. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. ir Ukarturk, N. Naujų antimikrobiškai aktyvių polipakeistų benzoksazolo darinių sintezė ir struktūros bei aktyvumo ryšiai. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. ir Yalcin, I. Kai kurių 2,5,6-pakeistų benzoksazolo, benzimidazolo, benzotiazolo ir oksazolo(4,5-b)piridino darinių sintezė ir jų slopinamasis aktyvumas prieš ŽIV-1 atvirkštinę transkriptazę. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. ir kt. Kai kurių naujų benzoksazolo darinių sintezė ir jų priešvėžinio aktyvumo tyrimas. „European Journal of Medicinal Chemistry“ 210, 112979 (2021).
Rida, SM ir kt. Susintetinti nauji benzoksazolo dariniai kaip priešvėžiniai, anti-ŽIV-1 ir antibakteriniai vaistai. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS ir Bunch, L. Benzoksazolų ir oksazolopiridinų taikymas medicininės chemijos tyrimuose. „European Journal of Medicinal Chemistry“ 97, 778–785 (2015).
Paderni, D. ir kt. Naujas benzoksazolilo pagrindu sukurtas fluorescencinis makrociklinis chemosensorius Zn2+ ir Cd2+ optiniam aptikimui. Cheminiai sensoriai 10, 188 (2022).
Zou Yan ir kt. Benzotiazolo ir benzoksazolo darinių tyrimų, skirtų pesticidų kūrimui, pažanga. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. ir kt. Du Cu(I) kompleksai, sudaryti iš skirtingų N-heterociklinių benzoksazolo ligandų: sintezė, struktūra ir fluorescencinės savybės. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM ir Muldoon, MJ. Stireno katalizinio oksidavimo vandenilio peroksidu mechanizmas, esant katijoniniams paladžio(II) kompleksams. „Journal of the American Chemical Society“ 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW ir Ishida, H. Benzoksazolo dervos: nauja termoreaktyviųjų polimerų klasė, gauta iš išmaniųjų benzoksazino dervų. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. ir Maiti, D. C2-funkcionalizuotų 1,3-benzoksazolų sintezė pereinamųjų metalų katalizuojamu C–H aktyvinimo metodu. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S. ir kt. Naujausia pažanga kuriant farmakologiškai aktyvius junginius, kurių sudėtyje yra benzoksazolo skeletų. „Asian Journal of Organic Chemistry“ 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK ir Yeung, KY. Benzoksazolo vaisto dabartinės kūrimo būsenos patentų apžvalga. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB ir kt. Seskviterpenoidiniai benzoksazolai ir seskviterpenoidiniai chinonai iš jūrinės kempinės Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR ir Kakisawa, H. Naujųjų antibiotikų boxazomicinų a, B ir CJ struktūros. Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND ir Occolowitz, JL. Dvivalenčio katijoninio jonoforo A23187 struktūra. Amerikos chemijos draugijos žurnalas 96, 1932–1933 (1974).
Park, J. ir kt. Tafamidis: pirmasis savo klasėje transtiretino stabilizatorius transtiretino amiloidinės kardiomiopatijos gydymui. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. ir Prabakar, K. Streptomyces ekstremaliomis aplinkos sąlygomis: potencialus naujų antimikrobinių ir priešvėžinių vaistų šaltinis? Tarptautinis mikrobiologijos žurnalas, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. ir Sasmal, S. Benzoksazolo alkaloidai: paplitimas, chemija ir biologija. Chemistry and Biology of Alkaloids 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z. ir kt. Bioninis povandeninis klijavimas ir klijų pašalinimas pagal poreikį. „Applied Chemistry“ 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM ir Messersmith, PB. „Mussel įkvėpta paviršiaus chemija daugiafunkcinėms dangoms“. „Science“ 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G. ir Wojtczak, A. Naujo Cu(II) komplekso redokso potencialo ir katalizinio aktyvumo reguliavimas naudojant O-iminobenzosemichinoną kaip elektronų kaupimo ligandą. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL ir Serra, G. Dopamino vaidmuo antidepresantų veikimo mechanizme. „European Journal of Pharmacology“ 405, 365–373 (2000).